De show gaat over vier vrienden en hun vriendinnetjes. De mannen zijn echte geeks en bollebozen met een voorliefde voor wiskunde en fysica, ze spreken verschillende talen en hebben allemaal een hoog IQ.Nieuwe blonde buurvrouw Penny wil het gaan maken in de showbizz en is helemaal niet zo slim als de jongens, maar heeft wel meer sociale vaardigheden. Leonard is onmiddellijk verliefd op haar, maar zijn vrienden plagen hem daarmee omdat Penny volgens hen ver buiten zijn bereik ligt. Toch is er energie tussen hun beiden, die af en toe naar boven komt. 